آناتومی کبد

در اندازه بسیار بزرگ است و در سم زدایی جریان خون نقش دارد. همچنین دارای 2 نوع سلول (سلول های اپیتلیال. هپاتوسیت ها) است. سلول های مجرای داخل کبد / هردو از رده سلولی هپاتوبالست ها بوجود می آیند.) واحد عملکردی، لوبول های کبد هستند. در فضای پورت مشخص می شوند. فضای پورت از سرخرگ کبدی، سیاهرگ پوست، ال وئول های مجرای صفراوی تشکیل شده است. خون در سینوزوئیدهای (اندوتلیوم منفذدار منحصر به فرد دارند) کبدی جریان دارد.

چهار سلول در بازسازی کبد

چهار سلول علاوه بر سلول های اپیتلیالی هپاتوسیت ها (مسئول بازسازی کبد – سلول اصلی بیش از %60 سلولهای کبد) و مجرا ی صفراوی داخلی داریم.

هپاتوسیت های اطراف عروق بالفتر هستند. فضای سینوزوئید داریم، اطراف سینوزوئید اپیتلیال سینوزوئیدها را داریم که با هپاتوسیت ها در ارتباط هستند. جریان خون در این سینوزوئیدها وجود دارد. به فضای بین هپاتوسیت ها و سینوزوئیدها فضای disse (فضای دیس) می گوییم. در کبد هم سلولهای لوکوسیت داریم. سلول های کوپفر هم در سینوزوئید وجود دارد. تقسیمات هپاتوسیت از نواحی پورت شروع می شود و به سمت نواحی مرکزی حرکت می کند. در فضای disse (فضای دیس)، سلول های stellate (ستاره ای) حضور دارند که در ترمیم نقش دارند.

تکریم کبد

کبد← زیگوت← اندودرم← فورگات ←هپاتوبالست← اپیتلیوم صفراوی
↵هپاتوسیت

ارزیابی این فاکتورهای با pcr انجام می شود. محققین هنوز ارتباط بین سلولهای کبدی مسیر B و کبدی پانکراسی مسیر C را پیدا نکردند.

بازسازی کبد

کبد خود توانایی ترمیم دارد. هپاتوسیت ها اصلی ترین سلول های بازسازی کبد هستند. سلول های کوپفر، سلول های استیلیت، سلول های سینوزوئیدال وجود دارند. (نقش بازسازی) و سلول های مجاری صفراوی داخلی، سلول ها اندوتلیال هستند. برای بازسازی کبد لازم است هر سلول هپاتوسیت ¼ دور تکثیر پیدا کند.

مسیر های سیگنالینگ

مسیرهای سیگنالینگ نقش مهمی دارند. بیش از 100 ژن اولیه شناسایی شده که با آسیب کبد فعال شده و وارد عمل می شوند.

مسیرهای سیتوکاین ها (نقش سلول کوپفر)

6IL و TNF (دخالت در رونویسی ژن و تکثیر و تزاید هپاتوسیت)

مسیر عوامل رشد (factor growth – سلول استیلیت)

HGF (نقش اصلی) و EGF  (از دئودنوم هم ترشح می شود) و VEGF

هورمون های دیگر مثل T3 (تیروئید)، انسولین (پانکراس)، نوراپی نفرین (فوق کلیوی) از بافت های دیگر آزاد می شوند و روی ترمیم اثر می گذارند.

در پایان ترمیم کبد این روند متوقف می شود. 2 فاکتور مهم در توقف نقش دارند: .1β TGF و β SOCS تا 2/3 کبد جای ترمیم دارد. در نارسایی های مزمن کبد امکان ترمیم ندارد. (پیوند راه حل است)

سلول بنیادی در کبد

• هپاتوسیت ها و مجاری صفراوی داخل کبدی به عنوان سلول های بنیادی اختیاری (هپاتوسیت دارای پتانسیل نوسازی و تمایز به رده مشخص مثل سلول های صفراوی (اراده حداقل))
• سلول های بیضی و سلول های مجرایی (اطراف و داخل کانال هرینگ (ساختارهای داخل لوبول های کبدی) nich سلول های بنیادی)
• سلول های CD133 مثبت (توانایی خود تجدید شونده و تمایز به سلول های هپاتوسیت و مجاری صفراوی داخل کبد)

برای ایجاد جوانه کبدی 2 مسیر سیگنالینگ BMPs و FGFs( mesoderm cardiac )نقش دارند. این جوانه رشد می کند و در ادامه مسیر HGF (سیگنالینگ) شروع به دخالت می کند.
کبد همزمان با شکل گیری لوله های گوارشی، شروع به شکل دادن پیش ساز سلول های کبدی و صفراوی می کند مسیر OSM هم وارد عمل می شود. (تکامل کبد)

در انسان

بعد از شکل گرفتن بالستوسیست، بین هفته 2 تا 3 بارداری، اندودرم شکل می گیرد.

هفته 3تا4 دایورتیک ولوم کبدی شکل می گیرد و هفته 4تا5 جنینی، جوانه کبدی از forget شکل می گیرد، در هفته ،7 جوانه کبدی حداکثر رشد خود را می کند و در ادامه، هپاتوبالست ها به سمت تمایز به هپاتوسیت ها و سلول های مجرای صفراو ی داخل کبد و بالغ شدن می روند. (تا بعد تولد ادامه دارد.)

در موش

در روز 7 بارداری شکل گیری اندودرم/ شکل گرفتن دایورتیکولوم (روز9) / روز 10 جوانه کبدی (رشد کافی) / روز 10تا15 سلول ها متمایز می شوند/ بلوغ از روز 15 تا روز تولد

مطالعه مقاله اصطلاحات سلول بنیادی

چهار مرحله بلوغ هپاتوسیت ها

مسیر A

پس از شکل گرفتن مزواندودرم، مزودرم و اندودرم جدا می شود.

اندودرم قطعی شکل می گیرد (Definitive): بیان فاکتورهایی از جمله فاکتور رونویسی 2FoxA (GATA) افزایش می یابد.

مسیر B

از اندودرم یکسری سلول های پیشسازی که kort هستند، سلول های اندوتلیال کبدی و سلول های هپاتیک شکل می گیرند.

مسیر C

از اندودرم قطعی، سلول های پیشساز کبدی پانکراسی شکل می گیرد. (فاکتور SAXV↑) این سلول های کبدی پانکراس هم سلول های پانکراس تولید می کنند (1PDX) هم هپاتوبلاست تولید می کنند (β1HNF و HNFα1↑)

مسیر D

تولید سلولهای هپاتوسیت (PROX1 و HNF4α) تولید سلول صفراوی (HNF6 و SOX9 و HNFβ1↑)

سلول های بیضی و مجرایی

همراه با دیگر بنیادی ها در داخل و اطراف کانال هرینگ قرار دارند. این سلول های مذکور در کبد افراد بالغ وجود دارند.

سلول های بنیادی سیستم مجاری صفراوی خارج کبدی

• سلول Kit-C مثبت که مجاری مشترک صفراوی و کیسه صفراوی قرار دارند (در موش) که توانایی تبدیل شدن به سلول های هپاتوسیت را دارند.
• سلول های بنیادی غدد پیش صفراوی که توانایی تبدیل شدن به سلول های هپاتوسیت، مجاری صفراوی و جزایر پانکراس را دارند.
• زیر جمعیتی از سلول های اپیتلیالی کیسه صفرا (موش) که توانایی خود تجدیدی و تبدیل شدن به ساختارهای مشابه کیسه صفرا دارند.

سلول های بنیادی/پیش سازی کبدی جنینی

• هپاتوبلاست ها که توانایی تبدیل شدن به سلول های هپاتوسیت و مجاری صفراوی داخل کبدی را دارند. سلول های بنیادی اندودرمی که توانایی تبدیل شدن به سلول های هپاتوسیت و مجاری صفراوی داخل کبد و همچنین سلول های پانکراس، معده و روده را دارند.
• سلول های بنیادی EpCAM مثبت در مجرای کبد جنین انسان که توانایی تبدیل شدن به سلول های هپاتوسیت و مجاری صفراوی داخل کبد را دارند.
• سلول های پیشساز hFLMPC مثبت کبد جنین انسان که توانایی تبدیل شدن به سلول های هپاتوسیت و مجاری صفراوی داخل کبد و رده های مزانشیمی چربی، استخوان، غضروف و نیز اندوتلیال را دارند.

پیوند سلول های بنیادی

مزایا

تعداد زیادی مریض را می توانیم با استفاده از یک فرد درمان کنیم. (داروی سرکوب گر) سلول ها را می توان فریز کرد و در موارد اورژانسی استفاده کرد. عمل جراحی مربوطه در مقایسه با پیوند عضو کمتر خطرناک است. توانایی تکرار دارد با خطر کم. هزینه آن کمتر است. ممکن است اصلا نیاز به سرکوب سیستم ایمنی نباشد.

چه سلول هایی را می توان استفاده کرد؟

• هپاتوسیت های بالغ
• هپاتوسیت های جنینی
• سلول های بنیادی

محل پیوند

از طریق جریان خون (مقدار زیاد)/ مستقیم وارد کبد در محل آسیب دیده یا اطراف آن

مشکلات

بردن سلول ها به داربست/ با یوریاکتور و در نهایت پیوند زدن آنها

مهندسی بافت کبد

کبد یکی از بزرگترین ارگان های بدن/ترمیم بالا و دارای سیستم ساختاری و عملکردی پیچیده است. حدود 600 میلیون نفر بیمار کبدی (mil 30 آمریکا): 26% در اثر نارسایی حاد از بین می روند.

دسته بندی نارسایی کبدی

پیوند کبد تنها راه حل برای نارسایی حاد/ در نارسایی مزمن باز هم مرگ وجود دارد. (هپاتیت B و C)/ کبد چرب (چاقی)

مشکلات پیوند

دهنده پیوند کم است/ داروی سرکوب کننده سیستم ایمنی

استراتژی درمان بیماری کبدی

• پیوند کبدی
• گرفت های کبدی (از فرزند زنده می گیرند) هپاتکتومی))[جراحی (مشکل اخلاقی) –
  عوارض صفراوی و عروق]
• سیستم های کبدی حمایتی (divice Extracorporeal)
• پیوند هپاتوسیت
• درمان سلول بنیادی

دو شکل درمان بیماری کبدی

غیر زیستی

مثل دستگاه تصفیه که به جریان خون وصل می شود (مثل دیالیز) محدود است.

زیستی

سلول های کبدی سالم با سلول بنیادی در آن قرار دارد و به جریان خون وصل است

دو درمان بیماری کبدی

درمان موقت

هزینه زیادی دارند و عملکرد آن ها به خوبی کبد ذاتی نیست.

درمان دائمی تر

• پیوند سلول ها
• بردن روی داربست و سپس کاشت آنها

منابع

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31898791/

https://www.eurostemcell.org/lung-stem-cells-health-repair-and-disease

Godoy-Parejo C, Deng C, Zhang Y, et al. Roles of vitamins in stem cells (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31676963/). Cell Mol Life Sci. 2020 May;77(9):1771-1791. Accessed 3/22/2023.

Alatyyat SM, Alasmari HM, Aleid OA, et al. Umbilical cord stem cells: Background, processing and applications (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32746993/). Tissue Cell. 2020 Aug;65:101351. Accessed 3/22/2023.