هموکروماتوز یا بیماری انباشتگی آهن Iron-overload

انباشت آهن در بافت‌های بدن ناشی از افزایش جذب را هموکروماتوز و افزایش آهن بدن ناشی از تزریق مکرر خون را هموسیدروز گویند. هر سی‌سی گلبول قرمز، یک میلی‌گرم آهن دارد. اشباع ترانسفرین 50≤ درصد، به ویژه بیشتر از 60 درصد، از آزمایش‌های غربالگری برای هموکروماتوز است. گرانباری آهن موجب دیابت، سیروز، پوست برنزه و نارسایی قلبی می شود. بیماران مبتلا به هموکروماتوز مستعد سرطان کبد هستند و شواهدی در دست است که رادیکال‌های آزاد آهن موجب جهش در ژن سرکوب کننده ی تومور (P53) می شود. فریتین بازتابی از آهن ذخیره است که مقدار طبیعی آن 20 تا 200 میکروگرم در لیتر است. هر میکروگرم فریتین معادل 8 تا 10 میلیگرم آهن ذخیره‌ای است.

بیماری هموکروماتوز ارثی انواع گوناگونی به شرح زیر دارد

1.هموکروماتوز تایپ یک یا نوع کلاسیک

هموکروماتوز تایپ یک، ناشیاز جهش ژن HFE روی کروموزوم شماره‌ی 6 است. این ژن نزدیک جایگاه ژن HLA است و با HLA-A3 و به میزان کمتری با HLA-B7 همراهی دارد. این نوع از هموکروماتوز با جهش G→A در نوکلئوتید 845 که موجب جایگزینی تیروزین با سیستئین در موقعیت اسیدآمینه‌ی (C282Y) 282 می شود، در 83 تا 100 درصد مواقع، مشاهده شده است.

جهش C→G در اگزون شماره ی 2 منجر به جایگزینی اسیدآسپارتیک به جای هیستیدین (H63D) در اسیدآمینه‌ی شماره‌ی 63 می‌شود که با شیوع کمتر، در این نوع هماکروماتوز مشاهده شده است.

2.هموکروماتـوز جوانی یا تایـپ 2

هموکروماتوز جوانی با جهش در ژن هموجوولین (HJV) روی کرومـوزوم شـماره‌ی یـک (تایـپ2a) و یـا جهـش در ژن (HAMP(Hepcidin روی کروموزوم 19q (تایپ2b) همراه اسـت. هموکروماتوز در این نوع بسیار شدید است و متوسـط جذب روزانه‌ی آهن 3.2 تـا 3.9 میلیگـرم اسـت. انباشـتگی کبد از آهن، موجب بروز سیروز کبدی قبل از سی سالگی می شود.

مطالعه مقاله ی چرا کبد چرب می‌شود؟ درمان کبد چرب چیست؟

3. هموکروماتوز تایپ 3

با جهش در ژن گیرنده‌ی ترانسفرین 2 (TFR2) روی کروموزوم 7q

4. هموکروماتوز تایپ 4

با جهش در ژن فروپورتین (FPN1) یا Slc40A1 روی کروموزوم 2q

انباشتگی آهن علل نادر دیگری نیز به شرح زیر دارد :

کاهش ارثی ترانسفرین، به صورت آتوزوم مغلوب که با کم‌خونی و انباشتگی آهن بروز میکند. فقدان سرولوپلاسمین، به صورت آتوزوم مغلوب که با کم‌خونی و انباشتگی آهن بروز می کند. اختلال در کانال DMT-1 به صورت آتوزوم مغلوب ناشی از جهش در ژن SLC11A2 که با کم خونی و انباشتگی آهن و علائم نورولوژیک بروز می کند.

آتاکسی فردریچ که به شیوه‌ی آتوزوم مغلوب ناشی از جهش در پروتئین فراتاکسین با کاردیومایوپاتی و آتاکسی بروز می کند.

آسیب‌های ناشی از هموکروماتوز

هایپرفریتین با آب مروارید که ناشی از جهش در واحد L فریتین است و با آب مروارید دوطرفه بروز می کند. بیماری به شیوه‌ی آتوزوم غالب به ارث می رسد.

میزان فریتین سرم بین 1000تا 2500 میکروگرم در لیتر نوسان دارد و رسوب آهن در عدسی، کدورت ستاره‌ای شکل ایجاد می کند.

انباشتگی آهن در این حالت از نوع L-Type است و ناشی از جهش در جایگاه اتصال پروتئین تنظیم‌گر آهن (IRE) در پیک پروتئین سازی (mRNA) فریتین L است که نتیجه‌ی آن اختلال در اتصال پروتئین تنظیم‌گر آهن (IRP) به پیک پروتئین‌سازی فریتین L است و از این رو، منجر به افزایش سنتز فریتین L می شود.

هموکروماتوز ارثی ناشی از جهش در ژن گلوتارودوکسین 5 که با انباشتگی آهن و کم‌خونی سیدروبلاستیک بروز می کند در تنظیم جذب آهن از سلول‌های گوارش و رهاسازی آهن از ماکروفاژها، پروتئین‌های بسیاری نقش دارند که می توان پروتئین تنظیم‌گر آهن (IRP)، هپسیدین، کانال‌های فروپورتین، کانال عبور فلزات دو ظرفیتی (DMT)، سرولوپلاسمین، سطح ترانسفرین، متریپتاز (MT-2)2، پروتئین HFE و پروتئین هموژوولین (HMJ) را نام برد. این کنترل ظریف به آن جهت است که آهن آزاد ایجاد رادیکال‌های آسیب زا برای بافت‌های بدن می کند.

هیسیدین و اثر آن بر میزان آهن خون و هموکروماتوز

هپسیدین با تنظیم میزان کانال‌های فروپورتین میزان ورودی آهن از گوارش و خروجی آهن از ماکروفاژها را به خون کنترل می کند.

افزایش سطح هپسیدین با تخریب کانال‌های فروپورتین و کاهش سطح آن با افزایش تعداد کانال ها و در نتیجه جذب بیشتر آهن همراه است. هپسیدین توسط ژن HAMP در کبد سنتز می شود.

کاهش هپسیدین نقش کلیدی در گرانباری آهن ناشی از جهش های HFE ، HJV (هموژوولین) ، HAMP (ژن هپسیدین) و گیرنده شماره 2 ترانسفرین (TFR2) دارد.

کاهش هپسیدین موجب تولید زیادتری از کانال‌های فروپورتین می گردد که تنها کانال‌های خروجی آهن از ماکروفاژها و سلول های گوارشی است.

کانال‌های فروپورتین

افزایش کانال‌های فروپورتین نه تنها موجب ورود آهن از ماکروفاژها به گردش خون می شود، بلکه افزایش جذب را نیز به همراه دارد. آهن اضافی در گردش خون پس از اشباع ترانسفرین به صورت آزاد درآمده و جذب سلول‌های ارگان‌ها به ویژه کبد، لوزالمعده و قلب می شود و از طرف دیگر آهن غیر پیوند شده به ترانسفرین ایجاد رادیکال‌های آزاد خطرناک می کند.

هموکروماتوز ارثی

هموکروماتوز ارثی برای اولین بار با علائم سه تایی سیروز کبدی، دیابت ملیتوس و پوست برنزه شناخته شده است و ارتباط آن با ژن HLA روی کروموزوم 6 به ویژه در همراهی با HLA-A3 مورد مطالعه قرار گرفت.

هماکروماتوز ارثی یک بیماری گران‌باری آهن است که به شیوه اتوزوم مغلوب به ارث می رسد. ژن HFE با فرآورده پروتئین HFE با گیرنده ترانسفرین روی سطح سلول کبد ارتباط برقرار کرده و جذب آهن را تحت کنترل دارد. جهش هموزیگوت HFE C282Y که تیروزین جایگزین سیستئین در آمینواسید شماره  282 میگردد در 80 تا 90 درصد بیماران سفید پوست مبتلا به هموکروماتوز دیده می شود.

برخی از بیماران مبتلا دارای جهش هتروزیگوت دوبل هستند؛ بدین مفهوم که یک آلل C282Y و یک آلل H63D از جهش ژن HFE (جایگزینی آسپارتیک به جای هیستیدین) را به ارث برده‌ اند.

بیماری هموکروماتوز ارثی برای زمان زیادی محدود به نوع کلاسیک یا جهش HFE C282Y بود ولی با توجه به شناخت مکانیسم مولکولی متابولیسم آهن انواع دیگری از این بیماری کشف گردیده است.

گفتنی است که در سطح سلول‌های کبد، کمپلکسی از پروتئین‌های HJV ،HFE و TFR2 روی بیان ژن هپسیدین اثر می گذارند و جهش در پروتئین‌های فوق موجب کاهش هپسیدین و در نتیجه افزایش کانال‌های فروپورتین برای جذب آهن می گردد؛ به طوری که میزان جذب آهن که در یک فرد نرمال یک تا 2 میلیگرم در روز است به 3 تا 4 میلی گرم افزایش می یابد.

هموکروماتوز جوانی ناشی از جهش‌های ژن HJV و HAMP به صورت اتوزوم مغلوب به ارث رسیده و ابتلای به هموکروماتوز در کمتر از 30 سالگی مشاهده می گردد و اغلب با درگیر کردن قلب و غدد اندوکرین مرکزی همراه است. در سطح سلول‌های هپاتوسیت، پروتئین هموژوولین (HJV) به عنوان کوفاکتور برای BMP عمل کرده و سیستم پیامرسانی BMP/SMAD را برای سنتز بیشتر هپسیدین فعال می کند.

جهش های HJV با کاهش عملکرد آن همراه بوده و با کاهش دادن سطح هپسیدین موجب افزایش جذب آهن از طریق کانال‌های فروپورتین می گردد.

تفاوت‌های هموکروماتوز و هموسیدروز

گفتنی است که هموسیدروز شبیه هموکروماتوز است ولی در این حالت آهن ورودی به گردش خون از طریق ژنتیکی نیست و از طریق تزریق خون‌های مکرر صورت می گیرد؛ توجه داشته باشید که هر سی‌سی خون حاوی یک میلی‌گرم آهن است. رسوب آهن در کبد، لوزالمعده، مفاصل، قلب، پوست و غده هیپوفیز و اختلال در عملکرد آنها از علائم مهم هموکروماتوز است.

تشخیص هموکروماتوز به طور معمول در 40 تا 50 سالگی داده می شود

 تشخیص در خانم‌ها به علت خونریزی سیکل ماهانه و از دست دادن آهن دیرتر صورت می گیرد.

شاید اولین علامت هموکروماتوز افزایش آنزیم‌های کبد در همراهی با افزایش فریتین باشد. سطح فریتین بیشتر از 300 برای آقایان و بیشتر از 200 نانوگرم در سی‌سی برای خانم‌ها همراه با اشباع ترانسفرین بیشتر از 50 درصد پیشنهاد دهنده آزمایش‌های تأییدی برای تشخیص است. ابتلا به هموکروماتوز موجب خطر ابتلا به سرطان هپاتوسلولار، کولورکتال و سینه می شود. آزمایش‌های ژنتیکی برای افراد درجه اول خانواده پس از 18 سالگی برای تشخیص هماکروماتوز ضروری است.

رسوب آهن در هموکروماتوز عواقب جدی از قبیل سیروز کبد، سرطان کبد، دیابت، پوست برنزه، نارسایی و آریتمی قلب را به دنبال دارد.

افزایش فریتین سرم چه زمانی رخ می دهد؟

افزایش فریتین سرم علاوه بر هموکروماتوز ممکن است به طور ثانویه رخ دهد؛ برای مثال مصرف الکل با آسیب به سلول‌های کبد و رها شدن فریتین ذخیره‌ای و نیز با جلوگیری از سنتز هپسیدین منجر به افزایش فریتین می گردد. نوسانات شدید فریتین در فرد الکلی با قطع و مصرف مجدد الکل رخ می دهد. سندروم متابولیک نیز با افزایش فریتین ممکن است همراه گردد و گاهی ممکن است با هموکروماتوز ارثی اشتباه شود.

سندرم متابولیک

سندروم متابولیک عبارت است از افزایش دور کمر بیشتر از 94 سانتی متر در مردان و بیشتر از 80 سانتی متر در خانم‌ها، افزایش TG ،کاهش HDL، افزایش فشار خون بیشتر یا مساوی 13 و افزایش قند خون ناشتا.

بیماری‌های التهابی با افزایش فریتین به علت رها شدن فریتین از منبع ذخیره‌ای و افزایش سنتز فریتین همراهی دارند و از این رو سفارش می شود که میزان فریتین در کنار سطح CRP مورد بررسی قرار گیرد.

تشخیص کلینیکال پاتولوژی و هماتولوژی هموکروماتوز

فریتین به صورت عمده در سلول‌های کبد ذخیره می شود از این رو آسیب‌های کبدی موجب رها‌شدن منبع ذخیره‌ای و افزایش فریتین سرم می گردد، از این رو شاید لازم باشد تفسیر آزمایش فریتین در کنار سطح آنزیم‌های کبد (ALT & AST) تفسیر شود. افزایش فریتین در بیماری گوشه نیز مشاهده می گردد.

این یک بیماری ارثی متابولیک ناشی از کمبود آنزیم گلوکوسربروزیداز است که منجر به تجمع گلوکوسربروزید در مغز استخوان، کبد و طحال شده و با کمخونی، هپاتو اسپلنومگالی، ترومبوسیتوپنی و دردهای استخوانی بروز می کند. افزایش فریتین در فعال‌شدن سیستمیک ماکروفاژها که با تب، بزرگی طحال، سایتوپنی و افزایش TG‌ همراهی دارد نیز مشاهده می شود. این سندرم ممکن است ناشی از عفونت‌های ویروسی به ویژه EBV باشد و به دنبال بیماری‌های التهابی شکل گیرد.

با مشاهده افزایش فریتین بیشتر از 200 میکروگرم در لیتر و افزایش اشباع ترانسفرین بیشتر از 55 درصد بایستی با کنار گذاشتن عوامل التهابی، جهش‌های HFE C282Y را مورد بررسی قرار داد. با توجه به اینکه آهن خاصیت مغناطیسی دارد میتوان با روش MRI که غیر تهاجمی است میزان تجمع آهن در کبد را ارزیابی کرد که برای این مورد، نیاز به دستگاه MRI با 1.5 تسلا هست. با مقایسه سیگنال T2 بین کبد و ماهیچه‌ای کنار ستون فقرات میتوان به تراکم آهن در کبد دست پیدا کرد.

سیروز کبد با فیبروز پارانشیم بافت کبد و ترمیم به صورت گره‌ای (Nodular) نمایان می گردد و دارای علل گوناگونی از قبیل الکلیسم، هپاتیت، توکسین‌ها، داروها و بیماری‌های مجاری صفراوی و هموکروماتوز است.

انجمن بیماری‌های کبد بیوپسی و اندازه‌گیری سطح آهن سرم را در موارد زیر سفارش می دهد :

1. تمام بیماران مبتلا به هموزیگوت هموکروماتوز و شواهدی بر بیماری کبد و افزایش آنزیم‌های کبدی
2. در تمام بیماران هموزیگوت هموکرماتوز با سطح فریتین بیشتر از 1000 نانوگرم در هر سی سی
3. برای تمامی بیماران هموزیگوت هموکروماتوز با سن بالای 40 سال که فاکتورهای خطر دیگری برای بیماری کبد دارند.

هنگامی که در یک عضو خانواده تشخیص هموکروماتوز ارثی قطعی گردید بقیه اعضای خانواده نیز باید برای تست های غربالی هموکروماتوز مانند درجه اشباع ترانسفرین و سطح فریتین اقدام کنند.

تشخیص زودهنگام و اقدامات درمانی از قبیل تجویز داروهای دفع آهن، فصد خون و نوشیدن چای پس از غذا از آسیب بافتی جلوگیری می کند. تجمع آهن در لوزالمعده موجب فیبروز و آتروفی می شود. رسوب آهن در سلول‌های آسینار (acinar) و مجاری ( Duct) و در سلول‌های بتا موجب دیابت برنزه می گردد.

کمک اری گنادها و اختلال عملکردی در بیش از 50 درصد موارد و کاردیومگالی و استئوآرتریت در اکثر موارد مشاهده می گردد. سیروز در 70 درصد موارد و سرطان هپاتوسلولار در 30 درصد موارد مشاهده می گردد که مهم ترین علت مرگ بیماران است.

تنظیم سطح آهن بدن توسط پروتئین تنظیم‌گر آهن (IRP) انجام می شود و گیرنده آن بر روی پیک سنتز فریتین به نام ناحیه (IRE (IRON respond element نام دارد. وقتی که سلول غنی از آهن باشد، پیوند IRP و IRE در ناحیه 5 از mRNA مانع از چسبیدن ریبوزوم و ترجمه پیک سنتز mRNA مربوط به فریتین می گردد و برعکس آن در سلول تهی از آهن رخ می دهد.

در سندرم آب مروارید ناشی از هموکروماتوز جهش های گوناگون در ناحیه   IRE (فریتین سبک L) مانع از پیوند IRP به IRE گردیده و در نتیجه فریتین سبک به صورت تنظیم نشده بیان می گردد که نتیجه آن افزایش فریتین و رسوب آن در عدسی چشم می شود. آب مروارید دوطرفه از اثرات تجمع فریتین است که در سن جوانی ممکن است بروز کند.

نکته‌های مهم در رابطه با هموکروماتوز

تشخیص زود هنگام سـندرم افزایش فریتیـن با آب مروارید ( HHCS: hereditary hyperferritinemia cataract syndrome ) می توانـــد از نمونه برداری کبد و فصـد خون مکرر جلوگیری کنـــد. این سندرم اتوزوم غالب است در حالی که هموکروماتوز ارثی اتوزوم مغلوب است. ژن های جهش یافته در این سندرم و هموکروماتوز ارثی متفاوت است. سندرم  HHCS را بایستی در هر شخصی که با آب مروارید و افزایش فریتین همراه یا بدون تاریخچه خانوادگی مدنظر داشت.

در سندرم HHCS افزایش و رسوب فریتین در لنزهای چشم رخ می دهد و بیمار گران‌باری آهن و جهش‌های شایع هموکروماتوز را ندارد. آب مروارید دوطرفه چشم ناشی از اثرات مستقیم تجمع فریتین با زنجیره سبک در عدسی چشم است. درمان با خونگیری جهت کم کردن آهن خون قدغن است چون به سرعت موجب کم‌خونی فقـر آهن می گردد.

جهت مطالعه بیشتر اینجا کلیک کنید.